阿爾茨海默治療曙光初現 Aβ靶向藥物開發迎來“強心針”

9月27日，日本衛材藥業(ye) （Eisai）和美國渤健公司（Biogen）宣布，由其聯合開發的阿爾茨海默新藥Lecanemab得到三期臨(lin) 床試驗的積極結果，可以減緩阿爾茨海默早期患者的認知衰退。

在這項隨機雙盲、安慰劑對照的全球驗證性試驗中，共有1795名阿爾茨海默早期患者參與(yu) 。在18個(ge) 月內(nei) ，每兩(liang) 周接受靜脈注射新藥的患者，與(yu) 對照組相比，基於(yu) 臨(lin) 床癡呆評分總和量表（CDR-SB），臨(lin) 床衰退幅度減緩27%。而且在接受治療6個(ge) 月時，用藥組和對照組就出現統計顯著區別。

公告稱，該臨(lin) 床試驗達到主要終點和所有關(guan) 鍵性次要終點。渤健首席執行官 Michel Vounatsos 表示：“重要的是，研究表明，在疾病的早期階段，去除大腦中聚集的β澱粉樣蛋白（Aβ）與(yu) 患者疾病的減緩有關(guan) 。”

此前，渤健和衛材共同研發的阿杜卡瑪單抗（Aducanumab），也是一款靶向Aβ的藥物，並成為(wei) 近20年來首個(ge) 被美國FDA批準上市的阿爾茨海默新藥。但上市前後，圍繞其安全性及有效性的爭(zheng) 議不斷，隨後不僅(jin) 歐洲和日本均拒絕了阿杜卡瑪單抗的上市申請，它也掉出了美國全麵醫療保險覆蓋的範圍。

阿爾茨海默新藥研發和臨(lin) 床試驗的高失敗率，也使得主流的“Aβ級聯瀑布假說”蒙上陰影。該假說認為(wei) ，Aβ是關(guan) 鍵致病因子，通過直接毒性導致阿爾茨海默病發生。而另一個(ge) 重要的病理特征Tau蛋白過度磷酸化導致神經纖維纏結，要晚於(yu) Aβ發生。在整個(ge) 病理進程中Aβ處於(yu) 更上遊。人們(men) 仍然期待，在早期減少Aβ沉積可以減緩阿爾茨海默的發病進程。

Lecanemab就被寄托著這樣的希望。不過，它也存在一定的副作用，上述臨(lin) 床試驗數據顯示，有21.3%接受藥物治療的患者出現腦腫脹或腦出血。完整的研究結果預計將在11月29日的阿爾茨海默病臨(lin) 床試驗會(hui) 議（CTAD）上公布。

有相關(guan) 科學家稱，Lecanemab算是真正意義(yi) 上第一個(ge) 成功的針對Aβ的藥物，如果後麵上市後效果很好，那就是突破性的，但目前針對Aβ作用機製的質疑比較多，如果Aβ不是“因”，那麽(me) 針對Aβ的藥就沒道理成功，考慮到藥物研發總是遠遠落後於(yu) 機製研究，且關(guan) 於(yu) Aβ是因還是果的爭(zheng) 論還會(hui) 持續很久，一切遠未可知。

複旦大學附屬華山醫院神經內(nei) 科主任醫師鬱金泰教授，解讀阿爾茨海默新藥臨(lin) 床試驗的現狀和前景時表示，Lecanemab在三期臨(lin) 床試驗中的試驗結果是令人振奮的。本次公布Lecanemab的結果達到主要終點和所有關(guan) 鍵性次要終點，引起了社會(hui) 各方的關(guan) 注。

醫療界同行們(men) 也在積極討論本次結果對AD這個(ge) 疾病所帶來的意義(yi) 。門診及病房也收到了不少患者和家屬的打聽和谘詢，他們(men) 為(wei) AD治療可能迎來新的希望而感到振奮。就披露的試驗結果來看，其為(wei) 靶向Aβ同類AD疾病調修藥物的研發打了一劑“強心針”，也進一步堅定地支持了AD發病的“Aβ級聯瀑布假說”。對AD患者來說，意味著他們(men) 可能可以得到疾病修飾藥物治療，減緩病情進展，而不隻是單純改善症狀。當然這些還需要等待更多的數據披露及多個(ge) 同類臨(lin) 床試驗證實。

渤健與(yu) 衛材通告Lecanemab在三期臨(lin) 床試驗中達到主要終點和所有關(guan) 鍵性次要終點，但就目前披露數據來說，還有一些細節並未闡明，如次要臨(lin) 床終點（治療18個(ge) 月後的Aβ-PET掃描、ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS MCI-ADL）告知達到，但是沒有具體(ti) 的數據披露出來，特別是評估受試者日常生活能力的ADL結果，對阿爾茨海默病患者來說可能意義(yi) 更大。

CLARITY-AD研究設計還包含了一個(ge) 擴展階段（Extension phase），擴展階段CDR-SB的評分變化以及不良事件數據沒有做披露。這些都需要待完整試驗結果公布。另外Lecanemab的另一項三期研究（AHEAD 3-45）進展也期待能在大會(hui) 上有所披露。

Lecanemab是一種人源化、單克隆、抗Aβ可溶性聚合體(ti) （原纖維）抗體(ti) ，通過小膠質細胞介導清除毒性Aβ聚集體(ti) ，是目前唯一無需劑量滴定即可使用的Aβ抗體(ti) 。在試驗策略上，試驗采用了Aβ-PET和腦脊液檢測精準入組AD患者，避免了既往研究采用單純臨(lin) 床診斷可能造成非AD患者誤診入組。到AD後期階段Aβ聚集已經達到了平台期並且往往已經引起了神經元不可逆的損傷(shang) ，Aβ單抗很難取得顯著的改善作用，試驗選擇了恰當的幹預時機，針對AD早期患者給予用藥。

目前全球正在開展的臨(lin) 床試驗約有1172個(ge) ，相關(guan) 的藥物約有143種。AD藥物研發主要集中於(yu) 疾病修飾治療，包括靶向Aβ、Tau蛋白的藥物。而針對神經炎症、突觸可塑性、神經保護、靶向ApoE、神經遞質受體(ti) 、氧化應激的藥物也有布局。疾病修飾治療藥物可以從(cong) 發病機製上延緩AD的病理進程，降低疾病負擔，是研發熱點。疾病修飾治療多針對早期AD患者，對於(yu) 中、晚期AD患者，目前在積極研發改善認知、減輕精神行為(wei) 症狀、提高日常生活能力和生活質量的藥物與(yu) 非藥物手段。

就目前AD上市藥物以及相關(guan) 臨(lin) 床試驗結果來看，靶向Aβ的藥物最具有開發前景。Aducanumab單抗已被FDA批準上市。本次公布Lecanemab的結果達到主要終點和所有關(guan) 鍵性次要終點。其他針對AD早期Aβ清除的同類藥物如羅氏公司的Gantenerumab和禮來公司的Donanemab，它們(men) 前期的臨(lin) 床試驗也均顯示了非常好的結果，目前也均已獲得了美國FDA突破性療法的認定，正在開展全球多中心的3期臨(lin) 床試驗，結果也非常值得期待。

來源：澎湃新聞