Nature顛覆性發現：大腦思考促進腫瘤生長！膠質瘤通過劫持神經元影響認知和生存

本文轉載自：生物世界公眾(zhong) 號（ID：ibioworld）

膠質母細胞瘤（glioblastoma），是一種起源於(yu) 腦部膠質細胞的、顱內(nei) 常見的惡性腫瘤，這類腫瘤極具侵襲性，並且幾乎沒有治愈的可能性。值得注意的是，這類腫瘤隻存在於(yu) 中樞神經係統，但科學家們(men) 對於(yu) 惡性膠質瘤細胞與(yu) 人類大腦中860億(yi) 個(ge) 神經元之間是否存在相互作用仍不清楚。

探究這種相互作用對於(yu) 提升患者預後尤其重要，因為(wei) 大多數膠質瘤患者在生命的最後幾個(ge) 月裏，常常伴隨著頭痛、癲癇、視力障礙和大小便失禁等症狀，其認知能力也會(hui) 逐漸下降，嚴(yan) 重影響了患者的生活質量。

近日，美國加州大學舊金山分校的研究人員在 Nature 期刊發表了題為(wei) ：Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival 的研究論文。

該研究表明，膠質瘤可以通過改變大腦神經回路從(cong) 而肆意生長，並且可以剝奪宿主的認知功能，最終導致宿主死亡。這些新的發現可能會(hui) 帶來膠質瘤治療的新方法，並提供一些延緩膠質瘤患者認知能力下降的方法。

該研究提出了一個(ge) 顛覆性的新概念——膠質瘤細胞能夠“通訊劫持”大腦神經回路，占用大腦算力、犧牲認知功能，從(cong) 而促進腫瘤生長。更令人震驚的是，有意識的思考，以及通過語言機製進行的心智活動，似乎都會(hui) 促進神經膠質瘤的發生發展。

Nature顛覆性發現：大腦思考，促進腫瘤生長！膠質瘤通過劫持神經元影響認知和生存

膠質瘤與(yu) 神經元網絡

人類的大腦是一個(ge) 相當複雜的係統，各個(ge) 神經元細胞群之間通過高度協調的相互作用構建出規模宏大的神經網絡。這些神經網絡的動態性和延展性通常被稱為(wei) 神經可塑性，它是發育和學習(xi) 的基礎，此外還具有修複腦損傷(shang) 的功能。

神經可塑性的最基本單位是兩(liang) 個(ge) 神經元之間的連接點，這種連接結構被稱為(wei) 突觸，它允許信息在大腦內(nei) 部傳(chuan) 播，並傳(chuan) 播到身體(ti) 的其他部位。事實上，人類所有的思想、行動、情感和記憶都存在於(yu) 一個(ge) 由神經突觸介導的電化學信號網絡中。

此前，科學家們(men) 普遍認為(wei) 膠質瘤以幾種方式之一損害神經和認知功能：1）通過浸潤和影響腦組織；2）通過擠壓鄰近組織；3）通過誘導腫瘤周圍的腫脹；4）或者可能通過“血管偷竊”爭(zheng) 奪血液供應。

大量令人信服的研究表明，神經活動可以促進膠質瘤生長。以前有報道稱，神經元和膠質瘤細胞之間可以形成具有電生理功能的突觸，而突觸活動觸發的去極化電流是大腦中神經元激活和信息流的基礎，可促進膠質瘤的強烈增殖。此外，還有研究證實視覺通路中的神經元活動似乎可以促進腫瘤的發生發展。

膠質瘤劫持神經可塑性

在這項發表於(yu) Nature 的新研究中，研究團隊揭示了一種以前未知的機製：膠質瘤通過突觸重塑劫持神經可塑性來滿足自己的需求，主動改變大腦結構，並利用這種誘導神經可塑性的能力使膠質瘤能夠接受額外的神經元信號而迅速增殖。

更“駭人聽聞”的是，有意識的思考，以及通過語言機製進行的心智活動，似乎都會(hui) 促進神經膠質瘤的發生發展。

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膠質瘤可以重塑大腦遠程功能神經回路

為(wei) 了證明這一點，研究團隊進行了一項多尺度分析——將突觸形成與(yu) 大腦中的大規模神經網絡聯係起來。研究人員使用腦磁圖（MEG）技術來檢測由大量神經元的電活動產(chan) 生的小磁場，在這些磁場中表現出相關(guan) 波動的大腦區域被認為(wei) 是功能相連的。

通過研究來自腫瘤浸潤腦組織不同區域的MEG信號與(yu) 大腦其他區域的相關(guan) 性，他們(men) 評估了膠質瘤不同亞(ya) 區之間的連通性，部分腫瘤區域被分類為(wei) 具有高或低功能連接區域（HFC或LFC）。

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腫瘤浸潤腦組織表現為(wei) 突觸重塑區域，其特征是膠質瘤細胞表達突觸生成因子

在HFC區域，參與(yu) 神經回路重塑的基因，例如編碼蛋白TSP-1的基因，比平時表達得更高。TSP-1是一種參與(yu) 突觸形成的蛋白質，通常由被稱為(wei) 星形膠質細胞的健康細胞分泌。膠質瘤在分子水平上引起突觸變化的區域顯示出與(yu) 整個(ge) 大腦連接的改變。

膠質瘤細胞促進突觸形成

為(wei) 了更詳細地研究HFC區域突觸的形成，研究團隊進行了一係列實驗，包括使用含有膠質瘤細胞的3D類器官。與(yu) LFC區相比，來自膠質瘤HFC區的細胞能更好地與(yu) 共培養(yang) 的神經元結合，並表現出更多的電活動。這些發現有助於(yu) 理解膠質瘤患者的相關(guan) 症狀，例如癲癇發作——這可能是由於(yu) 膠質瘤細胞與(yu) 神經元細胞的突觸形成上調引發的。

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膠質瘤表現出與(yu) HFC腦區的雙向相互作用

與(yu) 作者的假設一致，TSP-1在膠質瘤介導的突觸形成中起關(guan) 鍵作用：當將TSP-1添加到與(yu) 神經元共培養(yang) 的膠質瘤的LFC區域時，其行為(wei) 模式與(yu) 腫瘤HFC區域的細胞共培養(yang) 的類器官模型相似。相反，當共培養(yang) 物中加入TSP-1抑製劑加巴噴丁（gabapentin）時，膠質瘤的增殖減少。此外，在體(ti) 內(nei) 將富含TSP-1的膠質瘤浸潤腦組織移植到小鼠大腦海馬區後，也會(hui) 導致新突觸的形成。

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膠質瘤患者的瘤內(nei) 連通性與(yu) 生存率和TSP-1相關(guan)

不僅(jin) 如此，當暴露於(yu) 浸泡過神經樣本的培養(yang) 基後，HFC膠質瘤細胞表現出更大的侵襲性，並發展出稱為(wei) 腫瘤微管的細胞外結構，將腫瘤細胞連接在一起。這些微管可能會(hui) 放大來自神經活動的輸入電流的影響。這一發現對於(yu) 膠質瘤的治療具有深遠的意義(yi) ，因為(wei) 具有微管連接的膠質瘤細胞可以抵抗放射治療引起的細胞死亡。

膠質瘤影響宿主的認知能力

值得一提的是，在小鼠和人類中，功能連接富集的膠質瘤通常與(yu) 更差的生存率和認知能力下降有關(guan) 。對此，研究團隊通過語言任務探究了其背後的機製：在語言任務中，正在進行腦部手術當仍醒著的人被要求進行詞匯檢索語言任務，例如說出圖片中的物品，並記錄其大腦皮層活動。

結合特定部位的腫瘤組織活檢和細胞生物學實驗，研究人員發現，膠質瘤重塑了功能性神經回路，使得與(yu) 任務相關(guan) 的神經反應所激活的、腫瘤浸潤的大腦皮層，遠遠超出了正常情況下在健康大腦中激活的皮質區域。

Nature顛覆性發現：大腦思考，促進腫瘤生長！膠質瘤通過劫持神經元影響認知和生存腦內(nei) 腫瘤影響宿主認知能力的模式圖