文獻匯報：吡啶去芳構化實現骨架擴大

大家好呀，今天給大家分享一篇關(guan) 於(yu) 骨架編輯（skeletal editing）的論文，發表在近期的JACS上。具體(ti) 來說，這篇文章講的是利用吡啶骨架擴大實現1,2-二氮䓬（䓬 zhuo, 意為(wei) 環庚三烯正離子）的合成，也即吡啶的去芳構化。

首先來介紹一點相關(guan) 背景。

雜環骨架在生物活性分子中普遍存在，他們(men) 往往有著特殊的性質，在藥物開發中有著巨大的潛力。其中，吡啶結構在大量的藥物分子中非常常見。

與(yu) 之相反的是，七元氮雜環如1,2-二氮䓬就研究的很少。已知的合成1,2-二氮䓬的方法嚴(yan) 重依賴於(yu) 巧妙設計的1,5-二親(qin) 電體(ti) 和肼的反應，並且底物受限以及合成步驟冗長都嚴(yan) 重影響了該類化合物的應用。

骨架編輯作為(wei) 一種合成手段，是近些年來有機合成領域的熱點之一。通過插入、刪除或置換原子來編輯芳環骨架，會(hui) 明顯縮短反應時間和步驟。

為(wei) 了合成1,2-二氮䓬，前人做了大量的相關(guan) 工作。如Streith和Cassal課題組首先利用光化學重排的方法實現了該轉化。之後其他課題組做了一些拓展工作。然而這些方法存在步驟冗長，純化困難等缺點，大大限製了這一領域的發展。

在該工作中，作者利用光化學手段，實現了以吡啶作為(wei) 原料，“一鍋法”合成目標產(chan) 物並建立了合成1,2-二氮䓬這類化合物的標準化方法。實驗證明，這個(ge) （用激光筆）二氮雜是唯一的關(guan) 鍵中間體(ti) 。

其實，這個(ge) 方法是基於(yu) 很老文獻上的工作，該新方法讓合成二氮雜䓬領域重新煥發出光彩，因此我稱之為(wei) “老樹開新花”。

該工作剛開始以1-氨基吡啶葉立德作為(wei) 起始原料。反應在DMSO中，365nm紫外光照射下可以得到目標產(chan) 物。以下是部分底物範圍，可以看到，除了硝基強吸電子基團不反應外，其它苯環上的基團，包括給電子和吸電子基，都能給出一般到優(you) 秀的產(chan) 率。而且，N上的取代基也不局限於(yu) 酮羰基，磺酰基和酯基都能兼容。吡啶環上有取代基也能實現該轉化。

之後，作者將目光聚焦於(yu) “一鍋法”，嚐試從(cong) 吡啶直接得到1,2-二氮䓬。首先作者以22為(wei) 起始原料，通過條件優(you) 化，最高可得到84%的產(chan) 率。基於(yu) 已經建立的最優(you) 條件，他們(men) 又找到更合適的胺化試劑MSH，通過增加第一步的溫度和溶劑濃度，就可以實現直接從(cong) 吡啶得到二氮䓬的轉化。

接下來，作者又探索了“一鍋法”條件下的底物範圍。以下是部分例子。我們(men) 可以看到，吡啶上的取代基，包括烷基、烷氧基、酯、酰胺以及雜環都可以很好的兼容，並且一些藥物分子也可以在最優(you) 條件下得到最終的擴環產(chan) 物。我想強調的是，2,2'-聯吡啶作為(wei) 底物時，同時可以得到一般產(chan) 物和過反應產(chan) 物，即當其中第一個(ge) 吡啶反應後，另一個(ge) 還能繼續反應。另外，從(cong) 產(chan) 物57可以看出，該反應傾(qing) 向於(yu) 與(yu) 富電子的吡啶環反應。

下麵介紹的是相關(guan) 應用。在堿性條件下，Fmoc保護的二氮䓬可以快速脫保護。此外，二氮䓬還可以進行C和N的親(qin) 核加成反應，以及Pd催化的Suzuki-Miyaura偶聯。有意思的是，當TMS-Cl存在時，吡啶葉立德可以進行縮環反應，生成吡唑。當使用氘代的葉立德時，相同條件下，可得到氘代的吡唑環，該方法提供了廉價(jia) 獲得氘代吡唑的途徑。

為(wei) 了深入研究該反應轉化機製，作者進行了以下機理研究實驗。

紫外-可見光實驗表明，不同R基團取代的吡啶葉立德吸收波長大致在350nm，這也是為(wei) 什麽(me) 反應中用紫外光的原因。

另外，哈米特曲線實驗得到的ρ值，小於(yu) -1，這與(yu) 決(jue) 速步中負電荷丟(diu) 失相符合。

作者還進行了動力學研究，KIE值為(wei) 0.86，表明是逆二級動力學同位素效應。這意味著該反應決(jue) 速步經曆了吡啶環碳原子由sp²雜化到sp³雜化的轉變過程。

作者發現，當葉立德在還原條件下，可以回收得到對應的吡啶和Ts胺，很顯然它們(men) 來自於(yu) N-N鍵斷裂。

隨後，為(wei) 了弄清楚單線態葉立德與(yu) 三線態的競爭(zheng) 關(guan) 係，作者使用TX作為(wei) 光敏劑，它是能量轉移催化劑可以在紫外光下使原料激發至三線態。環己烯作為(wei) 氮賓捕捉試劑。他們(men) 發現，隨著光敏劑量的增加，與(yu) 環己烯反應的產(chan) 物氮雜環丙烷也隨之增加。這表明，光敏劑的存在抑製了擴環產(chan) 物二氮䓬的生成。

基於(yu) 以上機理研究實驗，作者提出了以下機理。

吡啶葉立德被紫外光激發至單線態，經過Mannich反應途徑生成二氮雜中間體(ti) ，其經過價(jia) 鍵異構形成最終的七元氮雜環。然而，如果有光敏劑存在時，通過能量轉移過程，葉立德會(hui) 被激發至三線態，接著N-N單鍵均裂生成吡啶和氮賓。隨後氮賓被環己烯捕獲形成氮雜環丙烷。

這就是我今天分享的所有內(nei) 容，感謝關(guan) 注。